Uniting the Western Hemisphere (EL ÉXITO DE LAS INMUNOTERAPIAS EN CANCER COLORRECTAL: VOL. 1)

La version en Español es accesible pasando el texto original en Inglés

The title of this post is “The Faces of Successful Colorectal Cancer Immunotherpies: Vol. 1” in Spanish.  To explain why…

Uniting the Western Hemisphere

A major goal of mine is to bring this blog’s message of scientific information, positive Stage IV life outlook and in both cases HOPE to the different corners of the world.  Continuing this goal, following successful expansion into Eastern Europe and Eurasia with my Russian-language website and into Asia with my Chinese-translations for WeChat and Chinese-language website – I’m excited for expansion into South America and the Spanish-speaking world with the start of a Spanish-language website!

With the help of multiple translators, this project was originally initiated by me being contacted by Maria Masino, a fellow Stage IV colorectal cancer (CRC) survivor & an early-onset CRC activist from Buenos Ares, ArgentinaHer vision was to unite the Americas/Western Hemisphere in a message of CRC advocacy.  A bold vision I could not be more excited to be a part of!

Maria’s Story

Unfortunately, Maria’s story is all too familiar, no matter what hemisphere or country you are living in at the time.  She had many symptoms of CRC (starting 6 months after her daughter was born) but was initially misdiagnosed and doctors would not do a potentially life-saving colonoscopy. Eventually she was largely bedridden with pain for ten months, culminating with a collapse in Singapore which sent her to the ER.  Thankfully in the ER, an attentive gastroenterologist recognized the signs of CRC (despite her young age) and scheduled an emergency colonoscopy. Once the tumor was found, she immediately went in for emergency surgery.  Maria was eventually diagnosed as Stage IV, with metastases to her lungs, liver and ovaries.  She underwent two very complex and dangerous surgeries followed by months of chemotherapy, which she continues to this day.

The doctor’s beliefs and comments she endured during this entire time period?  “You’re too young”.  “You have no family history”.  These are all too-common dogmas heard – even though early-onset CRC is the fastest growing form of CRC, with now 1/7 patients being <50 years old, the age of suggested “preventative screening”.

Red de Contacto para pesonas con Cancer de colon_Logo

Her experience with the medical establishment and her disease had a profound effect on Maria.  She wanted to change the knowledge of early-age CRC in Argentina and beyond, to help future patients avoid her Stage IV predicament.  Similar to The Colon Club here in the United States, her life goal is now to change the perception of CRC as an “old man’s disease” and educate both the general public as well as the medical establishment to ask for/offer colonoscopies based upon symptom not age, including screening when requested!  The earlier CRC is caught the more likely it can be cured!

She formed her organization “Red de contacto para personas con cáncer de colon” in 2014 to spread this awareness in Argentina, South America and increasingly in the Spanish-speaking world beyond. In her words:  “We believe that young people are the agents of change. And we believe they are the voice of those who might not be here anymore in a near future. It’s a campaign from real people to real people.”

Maria Masino (Argentina)

“I live day by day. I try to do it with joy. Sometimes it is difficult.  Sometimes it is possible. I try to live my day with joy and gratitude”.  Words I think we should all strive for, no matter our connection to cancer! For a video of Maria’s complete story in her own words (with English subtitles) check out this You Tube clip: https://www.youtube.com/watch?v=dFQmoanqIv4

A Vital Public Service Message for CRC Patients Everywhere

For the first Spanish translation – as a public service – I wanted to focus on this incredibly important English post from last fall on MSI-high CRC and high response to PD-1 immunotherapies.  I wanted it to be the first post on the new Spanish website as well as highlighted here.  I could think of nothing more important to link the Western Hemisphere of CRC together in VITAL SCIENTIFIC INFO & HOPE!

Please spread this CRC immunotherapy post translated into Spanish (linked in title below) to any Spanish-speaking CRC contacts or social network you have – lives could depend on it!

So here is to unification of CRC patients everywhere via very important science and HOPE.  To Life!

EL ÉXITO DE LAS INMUNOTERAPIAS EN CANCER COLORRECTAL: VOL. 1.

Hoy quiero ir un poco más allá de mi perspectiva personal. Después de un poco de introducción a la ciencia, me gustaría compartir con ustedes el caso de dos compañeros con cáncer colorrectal (CCR), quienes en estos momentos están realizando ensayos clínicos de inmunoterapia, y describir los signos de respuesta exitosa preliminar relacionada con el rol del PD1 (muerte celular programada 1) en un número significativo de pacientes con CCR que presentan un MSI-High (inestabilidad microsatelital alta). Seguramente se trate de los primeros participantes en fase IV que conozcamos interviniendo en un ensayo clínico. En mi vida actual, estoy rodeado de héroes como ellos. Creo que este post tendrá un impacto positivo tanto en los lectores que han sido tocados de cerca por el CCR como así también por aquellos del sector científico.

Hace un tiempo publiqué en mi columna mensual “The Currently Incurable Scientist” un escrito breve y comprensible “Releasing the PD-1 Brakes in MSI-high CRC Patients” (“El desbloqueo del PD-1 en la inestabilidad microsatelital alta en pacientes con CCR”) donde explico la importancia de la realización y conocimiento del estudio MSI (inestabilidad microsatelital) para que cada paciente con CCR pueda conocer su estatus. El estudio puede ser prescripto por el oncólogo y debe ser realizado sobre muestras de tejido (taco).

La vía del PD-1 existe por una buena razón, para proteger el cuerpo de enfermedades autoinmunes, poniendo “frenos” en el sistema inmunológico y evitando la ruptura inmune. Sin embargo, en cáncer, los tumores pueden corromper este sistema y escapar a estos “frenos”. Es así como los inhibidores del PD-(L)1 (ligando 1 del factor de muerte celular programada) desbloquean los “frenos” del sistema inmunológico permitiendo atacar los tumores en ciertos pacientes. En otras palabras, sobre la base de evidencia clínica, el estatus MSI se presenta como un biomarcador fundamental que puede predecir qué pacientes con CCR podrán responder a las más recientes inmunoterapias de PD-(L)1, al menos cuando estas drogas son usadas como monoterapia.

La información preliminar del ensayo clínico del inhibidor PD-1 Keytruda (pembrolizumab) fue presentada en ASCO-2015 y publicada en el New England Journal of Medicine. En el ensayo pequeño, 9 de 10 pacientes con CCR y, con estatus de inestabilidad microsatelital alta, mostraron control de la enfermedad (4 con al menos 30% de reducción de tumores y 5 con enfermedad estable por tres meses). A pesar de que la información proviene de un numero reducido de pacientes, es pertinente no ignorarlo, a menos que se demuestre lo contrario con datos clínicos posteriores. Esto es cierto, especialmente en el mundo de fase IV, donde las vidas están en juego y donde literalmente no tenemos el lujo de esperar por datos masivos confirmados para trazar una estrategia de tratamiento o un ensayo clínico con el médico. Esta no es mi opinión como profesional (no soy médico), pero sí mi personal como paciente en fase IV.

ASCO-2015_Anti-PD1 in MSI-High CRC_Phase 2 Results

(Ver en pie de página el cuadro de proyección de vida de Dung Le, ASCO-2015, usado con autorización para fines educativos y no comerciales).

Los pacientes con CCR que presentan inestabilidad microsatelital alta parecen responder a la monoterapia de los inhibidores de la vía PD-1; mientras que los pacientes con estabilidad microsatelital (MSS) presentan más dificultad para hacerlo. Esto basado en la información pasada en mano sobre este pequeño ensayo. Científicamente, esta observación clínica tiene sentido porque los tumores que presentan inestabilidad microsatelital alta suelen tener un numero mucho mayor de mutaciones que acaparan la atención del sistema inmunológico como así también una gran cantidad de células que se encuentran alrededor del tumor. Ensayos clínicos de más envergadura relativos al uso de los inhibidores PD-(L)1 contra la inestabilidad microsatelital alta en pacientes con CCR están siendo llevados a cabo y sus resultados anticipados. Si los resultados de este pequeño ensayo preliminar son confirmados, se trataría de un gran avance científico en el tratamiento de pacientes con CCR que presentan inestabilidad microsatelital alta (MSI-high).

Si usted es una persona diagnosticada con cáncer colorrectal y no conoce su estatus MSI todavía, como paciente, le sugiero que imprima el siguiente documento del New England Journal of Medicine y, converse con su oncólogo la posibilidad de realizar el test de inestabilidad microsatelital como así también la recomendación de la American Gastroenterological Association para evaluar la posibilidad del Síndrome de Lynch, el cual se superpone en laboratorio con el test de MSI. Los pacientes con Síndrome de Lynch (hereditario) más un 10-15% de casos esporádicos de CCR presentan MSI-High (inestabilidad microsatelital alta).

Varios ensayos clínicos relativos al rol del PD-(L)1 se están realizando en estos momentos y se están abriendo a pacientes con CCR que presentan un estatus MSI-high, tanto en el caso de monoterapias como también en los esquemas que combinan drogas experimentales. Si usted tiene CCR y presenta MSI-high, el Cancer Research Institute’s Immunotherapy Trial Finder es una excelente fuente de información para conocer estos ensayos clínicos y conversar con su médico.

Mas allá de mi insistencia sobre la importancia de conocer el estatus MSI, me gustaría compartir la historia de dos pacientes que presentan MSI-High y quienes se encuentran en estos momento realizando ensayos clínicos de inmunoterapia con el inhibidor PD-(L). El objetivo es mostrar las caras reales y los testimonios que se encuentran detrás de este avance científico. Espero que sus historias puedan inspirar a otros pacientes como nosotros. Y también espero que lo sea para mis compañeros científicos quienes trabajan constantemente en la próxima generación de inmunoterapias contra el cáncer. Como una persona que tiene el pie en los dos lados, es mi deseo unir estas dos perspectivas del mundo del cáncer para inspirarnos mutuamente.

UNA ACLARACIÓN IMPORTANTE

Antes de presentar los casos, me gustaría mencionar que la vía de inhibición del PD-1, NO tiene un 100% de tasa de respuesta y esto incluyendo MSI-high CCR, por lo que una toxicidad significativa es posible. Si bien Leta y Stephen están llevando muy bien sus terapias en términos de eficacia y seguridad, no hay garantías que sus experiencias sean similares a las de otros pacientes. Esta es la naturaleza de la medicina, especialmente en la medicina experimental. Todos los pacientes son diferentes y responden de diversas maneras en términos de eficacia y respuesta relacionada con los efectos secundarios y la toxicidad.

LETA WITHERS

PIONERA DE LA INMUNOTERAPIA EN CCR

Esposa feliz y madre de tres niños (9, 13 y 16), Leta comenzó a experimentar síntomas de cáncer colorrectal a los 46 años. Como suele pasar en los pacientes menores de 50 años, sus síntomas fueron erróneamente evaluados y diagnosticados hasta que ella insistió en la realización de una colonoscopia. Le habían advertido que por su edad, el seguro médico probablemente no cubriría los gastos. Pero Leta insistió ya que tenia dos amigos menores de 45 años que habían sido diagnosticados con CCR. Ella no se da por vencida fácilmente cuando sabe que tiene que tomar la oportunidad. Encontraron un tumor del tamaño de un huevo en la parte derecha de su colon. 11 de 23 ganglios linfáticos fueron testeados positivos y fue clasificada en fase III CCR. Luego de cuatro meses de luchar contra la cito-toxicidad del esquema de XELODA/CAPOX, sus tomografías estaban bien. Desafortunadamente, tres meses después, varios tumores fueron detectados en su pulmón, pecho, ovario y peritoneo. Fue declarada en fase IV e inoperable, o como yo prefiero enunciarlo, “incurable”.

Estaba asustada. Sabía lo que significaba estar en fase IV inoperable de CCR. Fue a MD Anderson a pedir una segunda opinión. Fue allí donde escucho por primera vez sobre el biomarcador MSI-High y las buenas respuestas que se estaban viendo en los ensayos clínicos con el agente inhibidor PD-(L)1. Leta se encuentra en el grupo de 10-15% de casos esporádicos de CCR que presentan MSI-High. Mientras buscaba un ensayo clínico que combinara un esquema de inmunoterapias

PD-1 inhibidor Opdivo (nivolumab) + CTLA-4 inhibidor Yervoy (ipilimumab), Leta comenzó con el segundo esquema convencional de quimioterapia FOLFIRI + Avastin (bevacizumab). Sus tumores respondían al tratamiento pero ella tenia muchos días con altibajos. El tratamiento era demasiado fuerte para ella.

Observando la calidad de vida que tiene en estos momentos y habiendo educándose e informándose en lo relativo a las inmunoterapias de inhibidores y MSI-High CCR; Leta decidió quería participar del ensayo clínico. Las plazas eran muy reducidas por lo que tuvo que llamar muchísimas veces durante varios meses. Finalmente le ofrecieron un lugar, pero tenía que decidir si realizar el ensayo clínico o continuar con la quimioterapia convencional. Finalmente, se decidió por el ensayo clínico. Firmo los papeles y comenzó en un lapso de tres días. En sus propias palabras: “No fue como la quimioterapia que tuve que soportar. Deje el sillón sintiéndome muy bien. Sin náuseas, sin dolor, sin cansancio. Tenia hambre y me sentía yo misma otra vez. Después de la primera aplicación comí queso y tomé vino. Después me fui de compras. Fue muy diferente a la quimioterapia previa”.

El único efecto colateral que ha tenido son enzimas elevadas en el hígado. Ha pasado tres tomografías que muestran que sus lesiones se han reducido o mantenido estables. Leta nos cuenta: “Esta droga ha hecho posible que mis tomografías hayan sido favorables y, lo más importante, que haya podido recuperar mi calidad de vida. Me siento nuevamente yo. No estoy descompuesta ni tengo más altibajos. Siento que fui afortunada de ser MSI-High y haber podido participar de este ensayo clínico.

(Pueden ver el testimonio de Leta en https://www.youtube.com/watch?v=to7YJ-QtnzQ 

STEPHEN ESTRADA

PIONERO DE LA INMUNOTERAPIA EN CCR

Stephen fue diagnosticado con CCR en fase IV muy joven, a los 28 años. Terminaba la facultad y quería comenzar su carrera. Su vida era fantástica hasta que comenzó a experimentar síntomas muy agudos como para ignorarlos. Debido a su edad, sus síntomas no fueron evaluados seriamente, incluyendo dos visitas en guardia y emergencias. Gracias a su médico de cabecera quien tomo sus preocupaciones seriamente, un tumor fue hallado en su colon, pero ya había hecho metástasis en el mesenterio al tiempo del diagnóstico.

Paso una cirugía, seguida de un esquema de quimioterapia cito toxico de FOLFOX. El tratamiento fue muy duro y su peso fue al límite de 110 lbs. Obviamente se veía muy enfermo. Una radio cirugía se intentó para remover otro tumor, pero falló. Antes de cumplir 30 años, Stephen fue declarado “inoperable” y en fase IV. “Incurable” en este punto.

Transfirió su tratamiento al University of Colorado Cancer Center. Como pasa en los casos de personas jóvenes que han sido diagnosticadas con CCR, el test genético revelo que Stephen tenia Síndrome de Lynch presentando un MSI-high. Su nuevo oncólogo estaba familiarizado con los resultados efectivos de los ensayos clínicos relacionados con la vía de inhibidores PD-1 en pacientes con inestabilidad microsatelital alta. Siguiendo el consejo de su oncólogo, Stephen comenzó a participar de un ensayo clínico con el inhibidor PD-L1 MPDL3280a (atezolizumab) + Avastin (bevacizumab). En sus propias palabras: “Mientras recibía la aplicación, tuve un dolor severo en la espalda que duro dos días…pero después desapareció. Me dí cuenta que todo el dolor de mi tumor se había desvanecido. Durante la segunda aplicación, tuve que pasar cinco días en el hospital por tenia fiebre muy alta. Lo extraño fue, que nunca sentí mucho malestar. Muchos estudios fueron prescriptos para ver si una infección me estaba atacando. Nunca apareció nada y la fiebre fue atribuida al MPDL3280, reviviendo mi sistema inmunológico y reconociendo el cáncer”.

Stephen hizo tres tomografías durante el ensayo. Luego de una reducción de sus tumores, las dos últimas imágenes muestran que la enfermedad se encuentra estable. Dice: “A pesar de los chequeos de mi enfermedad, lo mejor…es que me siento genial. Gané peso, puedo ir al gimnasio cinco días a la semana y estoy por volver a trabajar. Sin esta droga, estaría flaco, enfermo y, tal vez, muerto”.

Leta &amp; Stephen_anti-PD1 Buddies

Quiero agradecer a Leta y a Stephen por haberme permitido compartir sus historias. Creo que los participantes de ensayos clínicos son héroes con mucho coraje. Muy valientes porque someten sus cuerpos a medicinas sin saber completamente sobre su eficacia y seguridad. Héroes porque la información generada con sus cuerpos (positiva o negativa) es usada para guiar el tratamiento de otros pacientes con CCR.

Creo que ambos testimonios ilustran muy bien el cambio de paradigma en los tratamientos contra el cáncer, que van yendo hacia la inmunoterapia y dejando cada vez más de lado la oncología.

Como científico y paciente en fase IV de CCR es sorprendente ver esto. Desgraciadamente, queda mucho trabajo por hacer. Inclusive en los tipos de cáncer con alto índice de respuesta (ej. melanoma) muchos pacientes no responden. A pesar que algunos pacientes muestran respuestas a largo plazo, muchos no lo hacen. Hay también ciertos tipos de cáncer como el que yo tengo, MSS CCR, que no responden bien todavía a las drogas de inmunoterapia, esto basado en la evidencia clínica de hoy en día. Por todas estas razones, la investigación se hace con un nivel de velocidad furiosa, tanto para mejorar las respuestas de los pacientes como así también para aumentar la duración de la acción. Objetivo ulterior: La cura.

La ciencia esta siempre llena de sorpresas, negativas y positivas, esa es la naturaleza de probar cosas por primera vez. Todo lo que sé es que tanto la tasa de respuesta como la duración de las acciones aumentara, solo quedan las incógnitas del “cuándo” y “cómo”.

Una vez más, pido a todos los pacientes con CCR que conversen la posibilidad del examen de MSI con su médico. Lo que estamos viendo con Leta y Stephen, es solo la punta del Iceberg. Honestamente creo que el futuro de la inmunoterapia contra el cáncer será asombroso. Ajustarse los cinturones…

(Versión original en Inglés)

 

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